厦门大学团队提出阿尔茨海默病的治疗新靶点

王鑫（左）与论文第一作者、博士生赵依妮在实验室讨论。（厦门大学供图）

东南网6月6日报道（通讯员 曾文萃 记者 刘玮）近日，厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队在《自然·神经科学》期刊上发表的成果，修正了经典的“淀粉样蛋白学说”，并提出阿尔茨海默病的治疗新靶点。

“阿尔茨海默病”（俗称“老年痴呆”）是痴呆的最常见类型，全球每3秒就新增一位阿尔茨海默病患者，我国约有1000万人患病。找到阿尔茨海默病的有效疗法，是科学界的一大难题。

一直以来，β-淀粉样蛋白（简写为“Aβ”）在脑内堆积被认为是导致阿尔茨海默病的主要病因。因此，学术界和制药企业针对Aβ展开了海量的研究。但事实证明，靶向Aβ治疗药物的失败率极高。阿尔茨海默病患者始终面临缺少有效治疗方法的困境。

40多年的“碰壁”，让科学家们对淀粉样蛋白学说和衍生的干预策略进行了深入反思。最近，厦门大学王鑫教授团队的一项历时4年多的研究，鉴定出了另一个对阿尔茨海默病至关重要的病理因子——β2-微球蛋白（简写为“B2M”），这可能成为阿尔茨海默病的治疗新靶点。

其实，早在研究初期，该团队围绕B2M研究的疾病，并非阿尔茨海默病，而是唐氏综合征。“我们实验室主要研究唐氏综合征，而唐氏患者有一个特点，就是他们在40岁以后，脑部都会出现和阿尔茨海默病患者一样的特征，包括淀粉样斑块。因此我们在研究唐氏综合征的同时，也尤其关注阿尔茨海默病。”王鑫介绍道。

今年3月，该团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表的一篇论文阐释了外周血中的B2M能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统，损伤神经元突触功能，这可能是唐氏综合征等多种认知障碍疾病的病理机制。在该研究的基础上，团队同步开展了B2M对阿尔茨海默病的致病机理研究。团队发现，在阿尔茨海默病患者脑组织中，B2M可以和Aβ结合并加重其神经毒性，导致神经退行性病变和认知损伤。

通过靶向清除B2M，或干扰B2M与Aβ的结合，就可以显著逆转患病小鼠的认知缺陷。这具体表现在“水迷宫”实验中，患病小鼠因为学习记忆缺陷，而无法通过行为学测试，但一旦清除了患病小鼠体内的B2M，它就可以达到普通小鼠的学习记忆水平。

“也就是说，之前我们都以为淀粉样蛋白产生神经毒性是Aβ的‘独角戏’，实际上是Aβ和B2M的‘双人舞’。”王鑫说。该研究重新检视了淀粉样蛋白学说，并对Aβ的神经毒性理论做出了重要的补充。相比起Aβ，B2M还有个特点，那就是它可以在血液和脑部之间“穿梭自如”。

实验结果显示，通过静脉注射较少量抗体清除血液B2M，就可以有效改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能，且避免了大剂量抗体治疗引起的脑炎和脑出血问题。

“就好像头痛不一定医头，远水也可以救近火。”王鑫说道。该团队始终相信，以唐氏综合征为切入点，去寻找阿尔茨海默病的治疗方案，或许是一条全新的赛道。王鑫表示：“我们希望通过挖掘唐氏致病机理这个‘宝藏’，从中找到可能同时治疗两种疾病的方法。”